黑死病（由鼠疫耶爾森菌 Yersinia pestis 引起的鼠疫大流行）並非「突然終止」，而是逐漸減弱並消退。歷史上所稱的「黑死病」主要指14世紀中期（約1347–1353年）席捲歐亞的那一波最致命疫情，估計導致歐洲三分之一至一半人口死亡。這只是「第二次鼠疫大流行」的開端，之後疫情以反覆波次的形式持續了數百年（直到18世紀初歐洲才基本平息），並非瞬間消失。

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第一波（1347–1353年）為何逐漸平息？最直接的原因是病原體「燒盡」了易感人群：大量易感者死亡後，存活者中有一部分獲得了一定免疫力，人口密度下降，傳播效率降低。
當時人們對病因一無所知，主要靠自然過程（死亡與免疫）讓疫情暫時「燒盡」。

疫情並未徹底消失，很快就出現後續波次（如1361–1363年的「兒童瘟疫」等），只是規模與致死率逐漸下降。

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為什麼第二次鼠疫大流行最終在歐洲消退？這是多因素長期共同作用的結果，科學家至今仍在辯論細節，但主要解釋包括：人類防疫措施的進步
1377年左右，亞得里亞海港口（如拉古薩，今杜布羅夫尼克）率先實施「40天隔離」（quarantena，即「隔離」一詞的來源），要求外來船隻停泊觀察後才可上岸。之後歐洲多地效仿，加上城市衛生委員會、禁止疫區人員流動、清理垃圾等措施，逐漸切斷傳播鏈。

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宿主與媒介生態變化
主要傳播媒介是黑鼠（Rattus rattus）及其身上的跳蚤。後來更適應城市、但較少與人密切接觸的褐家鼠（Rattus norvegicus）逐漸取代黑鼠，降低了人鼠接觸機會。氣候波動（如小冰期）也影響跳蚤活動與鼠類數量。

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病原體自身演化
古代DNA研究顯示，後期菌株中一個關鍵毒力基因 pla 的拷貝數減少，導致致病力下降約20%，感染後宿主存活時間延長。這有助於在鼠類種群密度降低、碎片化後繼續傳播，但對人類的致死性減弱。類似的減毒現象也出現在更早的查士丁尼瘟疫後期。

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人類群體免疫與遺傳適應
反覆疫情對倖存者施加了強烈自然選擇壓力。研究發現某些免疫相關基因（如 ERAP2 的特定變體）頻率上升，能提高對鼠疫的抵抗力。雖然這也帶來了現代自身免疫疾病風險的代價。

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衛生與生活條件改善
住房材料從木質/茅草轉向磚石、排水系統改進、個人衛生意識提升等，都減少了老鼠與跳蚤的滋生環境。

這些因素並非單一決定性原因，而是逐漸累積，最終讓鼠疫在歐洲從大規模流行轉為偶發、局部疫情。

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現代狀況鼠疫並未滅絕。細菌仍存在於世界各地（尤其非洲、亞洲、美洲）的野生齧齒動物宿主中，每年仍有散在病例。但現代抗生素（如鏈黴素等）能有效治療，加上公共衛生監控，已無法再造成中世紀那樣的災難。簡單來說，黑死病「結束」不是因為人類徹底消滅了細菌，而是因為傳播條件被破壞、雙方（人與病原體）都發生了適應性變化，加上防疫手段進步，才讓它從「末日級災難」變成可控疾病。